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《自然》重磅:斯坦福科学家首次在人脐带血中发现改善大脑衰老的蛋白! | 奇点猛科技

一觉醒来,“换血逆转衰老”又双叒叕有新剧情了!《自然》杂志上今天刊登了斯坦福大学研究人员的新研究,他们首次证明,人类的脐带血中含有一种TIMP2蛋白,能改善衰老小鼠脑功能,加强记忆能力和学习能力[1]!《自然》和《科学》两大权威杂志同时对这一研究做了报道。

 

研究的通讯作者是Tony Wyss-Coray教授,这个名字一直关注我们的朋友应该会有印象,2014年,他带领团队在《自然 医学》杂志上发表文章:将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠的血管中,可以改善年老小鼠的记忆力和学习能力[2]。而美国的创业公司Ambrosia在2016年启动的全球首个“换血临床试验”也正是受到了这个研究的启发。(全球首个输血治疗衰老临床试验进行中,硅谷大神彼得·蒂尔充满期待丨奇点猛科技

Tony Wyss-Coray教授

 

然而没过几个月,就有科学家跳出来,甩了一记反转的剧情给大家。来自加州伯克利大学的Irina Conboy教授在《自然 通讯》杂志上发表研究,公开反对了换血逆转衰老这个有点“玄幻”的概念。在她的研究中,进行了血液交换的老小鼠没能变年轻,而年轻小鼠却变老了[3]!

 

所以这次Wyss-Coray教授再发文,是不是又要反转一发了?在2014年发表研究后,Wyss-Coray教授也迅速意识到了他们研究的重要性,因此他也成立了一家公司,Alkahest,与斯坦福大学联合开展了一项临床试验,意欲研究年轻人(30岁以下)的血液是否可以治疗轻度到中度的阿尔茨海默氏病(临床注册号NCT02256306)。

 

通过这个临床实验,他和他的同事,也是新研究的第一作者,Joseph Castellano博士收集到了一些新生婴儿的脐带血,没想到,竟然先在衰老小鼠中看到了令他们惊喜的结果。像人类一样,年老的小鼠在日常行为上也会遇到一些障碍,例如,它们会停止搭窝、会变得“健忘”,需要比以往长很多的时间来记住逃离迷宫的路线等等。

Joseph Castellano博士

研究人员在实验中选择的老年小鼠在12-14月龄,大约相当于人类的50-60岁,研究中使用的小鼠都是有免疫缺陷的,因此它们不会对人类婴儿的脐带血产生排斥反应。研究人员给这些小鼠以及其他年轻小鼠每4天静脉注射一次婴儿脐带血血浆部分,一共注射2周。

 

结果显示,与记忆巩固有关的一些“立早基因(immediate early gene)”[4]被再激活,表达量出现了明显上调。值得注意的是,只有年老的小鼠才有这样的现象,年轻小鼠中没有任何改变。研究人员发现,新生儿的脐带血血浆并没有使海马体神经元再生,这可能是由于老年小鼠大脑中的神经干细胞已经被“耗尽”了。

注射脐带血(红)和空白对照(白)小鼠立早基因表达量的对比

 

除了基因层面,在行为能力上,老年小鼠也有了“进步”。在迷宫测试中,接受了血浆注射的老年小鼠找到出口并记住这一路线用的时间明显短于空白对照组小鼠。对此,Castellano博士说:“一开始这些老年小鼠的表现并不令人满意,它们需要花很长的时间来寻找迷宫的正确出口,然后通过重复去记住它,而有些小鼠甚至重复了几次后依然记不住,不能缩短寻找出口的时间。但是我们发现,注射了脐带血血浆的小鼠,无论是速度还是正确率都有很大的改善。”[5]

注射脐带血血浆的小鼠(红色圆圈)和空白对照组小鼠(黑色圆圈)迷宫实验中几次找到正确出口所需的时间

 

除了迷宫,研究人员还进行了条件性恐惧实验(fear-conditioning testing)。他们引导小鼠进入一个小房间内,然后轻轻地电击它们,重复的实验会给小鼠带来“恐惧记忆”。普通的老年小鼠因为“健忘”,每次进入房间都会被电击所惊吓,而注射了脐带血血浆的小鼠因为能顺利形成“恐惧记忆”,所以每次进入房间受到电击时都会“有所准备”,表现得更加“淡定”。

 

在确定了脐带血确实有“逆转大脑衰老症状”的作用后,研究人员对不同年龄组的人类和小鼠血液中的蛋白成分做了对比,发现了几个存在较大差异的蛋白。接下来,研究人员逐一的对每个蛋白单独进行了注射,检查小鼠基因表达的水平和行为的改善,最终确定了TIMP2蛋白可能是这一切改善的“唯一源头”。他们发现,去除TIMP2后的脐带血血浆不再能改善老年小鼠的大脑功能,而如果阻断年轻小鼠TIMP2的表达则会损伤年轻小鼠的记忆能力。

注射脐带血的小鼠(红色圆圈)、注射缺少TIMP2蛋白的脐带血的小鼠(橘色方块)和空白对照组小鼠(黑色三角)在迷宫实验中的表现

 

可惜的是,研究人员在这次的实验中未能找到TIMP2发挥作用的机制。但Wyss-Coray教授给出了自己的猜想,他认为TIMP2可能是一种重要的调节因子,参与和细胞、血管生长有关的基因表达的调节,并且增加它的水平可能会同时影响多种途径,他们接下来的研究将重点解决这个“疑惑”。

 

对于这个新研究,以色列魏茨曼科学研究所的神经免疫学家Michal Schwartz说:“我认为这是一个‘漂亮’的研究。” Schwartz研究员特别关注到的是在这个研究中,Wyss-Coray教授等人没有直接把脐带血注射入大脑中,但依然能产生良好的效果,她认为TIMP2可能是通过改变免疫系统功能或是代谢这样的方式间接影响了大脑[6]。

 

哈佛大学的研究员Lee Rubin也有同样的想法。他曾经发现血液中的GDF11蛋白可以作为一种抗衰老因子,刺激大脑中新血管和神经干细胞的增加,而GDF11也同样不会进入大脑,他认为两者在作用机制上可能有一些相似的地方。

Lee Rubin研究员

 

目前,斯坦福大学已经申请了关于使用TIMP2治疗老龄化相关疾病的专利,Wyss-Coray教授也计划让他的公司,Alkahest拿到专利授权,开发相关药物。另一方面,Alkahest和斯坦福大学联合开展的治疗阿尔茨海默氏病的临床实验也已经在1月份结束了,Alkahest的首席执行官Karoly Nikolich表示,临床结果将在11月公开[7]。

 

Wyss-Coray教授也提醒,目前有些机构已经开始提供血液注射逆转衰老的服务,但这些研究还都不成熟,需要更长的时间去验证,但无论如何,在宏观上,“新的研究”仍然令人感到兴奋,因为它巩固了一个概念:年轻的血液中确实有“好因子”的存在。


参考资料:

[1] Joseph M. Castellano, et,al. Human umbilical cord plasma proteinsrevitalize hippocampal function in aged mice. Nature, 2017; DOI:10.1038/nature22067

[2] Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher KI, et al. 2014. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20:659-63

[3] Justin Rebo, Melod Mehdipour, Ranveer Gathwala, Keith Causey, Yan Liu, Michael J. Conboy, Irina M. Conboy. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nature Communications, 2016; 7: 13363 DOI:10.1038/NCOMMS13363

[4] Malik, A. N. et al. Genome-wide identification and characterization of functional neuronal activity-dependent enhancers. Nature Neurosci. 17, 1330–1339 (2014).

[5] http://www.npr.org/sections/health-shots/2017/04/19/523975844/human-umbilical-cord-blood-helps-aging-mice-remember-study-finds

[6] http://www.nature.com/news/young-human-blood-makes-old-mice-smarter-1.21848

[7] http://www.sciencemag.org/news/2017/04/protein-isolated-human-cord-blood-has-antiaging-effects-memory-mice-0


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研究的通讯作者是Tony Wyss-Coray教授,这个名字一直关注我们的朋友应该会有印象,2014年,他带领团队在《自然 医学》杂志上发表文章:将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠的血管中,可以改善年老小鼠的记忆力和学习能力[2]。而美国的创业公司Ambrosia在2016年启动的全球首个“换血临床试验”也正是受到了这个研究的启发。(全球首个输血治疗衰老临床试验进行中,硅谷大神彼得·蒂尔充满期待丨奇点猛科技

Tony Wyss-Coray教授

 

然而没过几个月,就有科学家跳出来,甩了一记反转的剧情给大家。来自加州伯克利大学的Irina Conboy教授在《自然 通讯》杂志上发表研究,公开反对了换血逆转衰老这个有点“玄幻”的概念。在她的研究中,进行了血液交换的老小鼠没能变年轻,而年轻小鼠却变老了[3]!

 

所以这次Wyss-Coray教授再发文,是不是又要反转一发了?在2014年发表研究后,Wyss-Coray教授也迅速意识到了他们研究的重要性,因此他也成立了一家公司,Alkahest,与斯坦福大学联合开展了一项临床试验,意欲研究年轻人(30岁以下)的血液是否可以治疗轻度到中度的阿尔茨海默氏病(临床注册号NCT02256306)。

 

通过这个临床实验,他和他的同事,也是新研究的第一作者,Joseph Castellano博士收集到了一些新生婴儿的脐带血,没想到,竟然先在衰老小鼠中看到了令他们惊喜的结果。像人类一样,年老的小鼠在日常行为上也会遇到一些障碍,例如,它们会停止搭窝、会变得“健忘”,需要比以往长很多的时间来记住逃离迷宫的路线等等。

Joseph Castellano博士

研究人员在实验中选择的老年小鼠在12-14月龄,大约相当于人类的50-60岁,研究中使用的小鼠都是有免疫缺陷的,因此它们不会对人类婴儿的脐带血产生排斥反应。研究人员给这些小鼠以及其他年轻小鼠每4天静脉注射一次婴儿脐带血血浆部分,一共注射2周。

 

结果显示,与记忆巩固有关的一些“立早基因(immediate early gene)”[4]被再激活,表达量出现了明显上调。值得注意的是,只有年老的小鼠才有这样的现象,年轻小鼠中没有任何改变。研究人员发现,新生儿的脐带血血浆并没有使海马体神经元再生,这可能是由于老年小鼠大脑中的神经干细胞已经被“耗尽”了。

注射脐带血(红)和空白对照(白)小鼠立早基因表达量的对比

 

除了基因层面,在行为能力上,老年小鼠也有了“进步”。在迷宫测试中,接受了血浆注射的老年小鼠找到出口并记住这一路线用的时间明显短于空白对照组小鼠。对此,Castellano博士说:“一开始这些老年小鼠的表现并不令人满意,它们需要花很长的时间来寻找迷宫的正确出口,然后通过重复去记住它,而有些小鼠甚至重复了几次后依然记不住,不能缩短寻找出口的时间。但是我们发现,注射了脐带血血浆的小鼠,无论是速度还是正确率都有很大的改善。”[5]

注射脐带血血浆的小鼠(红色圆圈)和空白对照组小鼠(黑色圆圈)迷宫实验中几次找到正确出口所需的时间

 

除了迷宫,研究人员还进行了条件性恐惧实验(fear-conditioning testing)。他们引导小鼠进入一个小房间内,然后轻轻地电击它们,重复的实验会给小鼠带来“恐惧记忆”。普通的老年小鼠因为“健忘”,每次进入房间都会被电击所惊吓,而注射了脐带血血浆的小鼠因为能顺利形成“恐惧记忆”,所以每次进入房间受到电击时都会“有所准备”,表现得更加“淡定”。

 

在确定了脐带血确实有“逆转大脑衰老症状”的作用后,研究人员对不同年龄组的人类和小鼠血液中的蛋白成分做了对比,发现了几个存在较大差异的蛋白。接下来,研究人员逐一的对每个蛋白单独进行了注射,检查小鼠基因表达的水平和行为的改善,最终确定了TIMP2蛋白可能是这一切改善的“唯一源头”。他们发现,去除TIMP2后的脐带血血浆不再能改善老年小鼠的大脑功能,而如果阻断年轻小鼠TIMP2的表达则会损伤年轻小鼠的记忆能力。

注射脐带血的小鼠(红色圆圈)、注射缺少TIMP2蛋白的脐带血的小鼠(橘色方块)和空白对照组小鼠(黑色三角)在迷宫实验中的表现

 

可惜的是,研究人员在这次的实验中未能找到TIMP2发挥作用的机制。但Wyss-Coray教授给出了自己的猜想,他认为TIMP2可能是一种重要的调节因子,参与和细胞、血管生长有关的基因表达的调节,并且增加它的水平可能会同时影响多种途径,他们接下来的研究将重点解决这个“疑惑”。

 

对于这个新研究,以色列魏茨曼科学研究所的神经免疫学家Michal Schwartz说:“我认为这是一个‘漂亮’的研究。” Schwartz研究员特别关注到的是在这个研究中,Wyss-Coray教授等人没有直接把脐带血注射入大脑中,但依然能产生良好的效果,她认为TIMP2可能是通过改变免疫系统功能或是代谢这样的方式间接影响了大脑[6]。

 

哈佛大学的研究员Lee Rubin也有同样的想法。他曾经发现血液中的GDF11蛋白可以作为一种抗衰老因子,刺激大脑中新血管和神经干细胞的增加,而GDF11也同样不会进入大脑,他认为两者在作用机制上可能有一些相似的地方。

Lee Rubin研究员

 

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Wyss-Coray教授也提醒,目前有些机构已经开始提供血液注射逆转衰老的服务,但这些研究还都不成熟,需要更长的时间去验证,但无论如何,在宏观上,“新的研究”仍然令人感到兴奋,因为它巩固了一个概念:年轻的血液中确实有“好因子”的存在。


参考资料:

[1] Joseph M. Castellano, et,al. Human umbilical cord plasma proteinsrevitalize hippocampal function in aged mice. Nature, 2017; DOI:10.1038/nature22067

[2] Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, Castellano JM, Mosher KI, et al. 2014. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20:659-63

[3] Justin Rebo, Melod Mehdipour, Ranveer Gathwala, Keith Causey, Yan Liu, Michael J. Conboy, Irina M. Conboy. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nature Communications, 2016; 7: 13363 DOI:10.1038/NCOMMS13363

[4] Malik, A. N. et al. Genome-wide identification and characterization of functional neuronal activity-dependent enhancers. Nature Neurosci. 17, 1330–1339 (2014).

[5] http://www.npr.org/sections/health-shots/2017/04/19/523975844/human-umbilical-cord-blood-helps-aging-mice-remember-study-finds

[6] http://www.nature.com/news/young-human-blood-makes-old-mice-smarter-1.21848

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